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自闭症儿童12个月大的兄弟姐妹中自闭症的早期行为和生理预测因素

作者
尼古拉斯·波普尔,理学学士,凯拉·史密斯,理学学士,阿比盖尔·l·霍根博士,简·罗伯茨博士
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摘要

自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍,由社会交际障碍和重复行为定义。补充行为(即婴儿自闭症观察量表(AOSI)评分)和生理标记(即呼吸窦性心律失常(RSA),心率(HR))可以提高ASD的早期识别,并提供有助于早期ASD症状的神经生物学机制的见解。与低风险控制(lrc)相比,ASD (asbs)儿童的弟弟妹妹AOSI总分和AOSI标记分数显著高于低风险控制(lrc)。两组的RSA从基线到AOSI显著降低,但只有ASIB组的RSA抑制与AOSI标记分数呈负相关。此外,ASIB组根据24个月的ASD结果(ASIB-ASD和ASIB- nonasd)进行划分。在12月龄时,这三组在AOSI总分和AOSI标记分数上均有显著差异。虽然在行为和生理标记方面出现了逐步模式,但组间没有发现显著差异。与lrc相比,asib具有不同的行为而非生理特征。当ASIB组根据24个月的ASD结果进行分组时,ASIB-ASD表现出与lrc最不同的行为和生理特征;然而,ASIB-NonASD也表现出与lrc明显不同的特征。



自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍,由社会交际障碍和重复的兴趣和行为模式定义(美国精神病学协会,2013)。ASD的患病率很高,每68名儿童中就有1名受到影响,男孩被诊断为ASD的可能性是女孩的4.5倍(Christensen et al., 2016)。虽然导致ASD的确切病因机制尚不清楚,但研究表明,遗传和环境因素都会增加ASD的风险(Geschwind, 2011;Hallmayer et al., 2011)。

虽然目前还没有治愈ASD的方法,但之前的研究表明,早期识别和干预对于改善被诊断为ASD的儿童的长期结果至关重要(Ben-Itzchak & Zachor, 2007;道森等人,2010)。研究表明,在两岁时诊断ASD是可靠和稳定的(Kleinman et al., 2008;Lord et al., 2006)。然而,ASD临床诊断的中位年龄几乎是4岁(Christensen等人,2016)。由于研究和临床实践之间的这种差异,研究人员已经开发出筛查措施来检测ASD高风险的幼儿。其中一项筛查措施是婴儿自闭症观察量表(AOSI)。AOSI是一种半结构化的游戏观察,旨在识别6至18个月儿童与ASD相关的早期非典型行为(Bryson et al., 2008)。虽然AOSI在研究环境中成功地识别了早期ASD标记物,但作为临床筛查措施,它似乎不太有效,尤其是在言语能力强的儿童中(Bryson & Zwaigenbaum, 2014).因此,研究人员正在与AOSI联合研究其他措施和筛选器,以提高早期识别。

与观察性行为筛查措施相关的挑战有几个。首先,行为客观性降低的可能性会影响敏感性和特异性。此外,由于测量的时间限制较短,可能不会诱发有助于筛选过程的罕见和非典型行为。另一个困难是行为是病理或障碍的最远端的标志。虽然非典型行为目前是ASD的筛查和诊断措施,但潜在地发现和使用影响这些行为变化的生理标记物,可以提高识别ASD高风险儿童的准确性和敏感性。

鉴于ASD的许多早期行为已经被很好地描述,更多的研究集中在可能形成这些不同行为的非典型生理上。一种发展源于多迷走神经理论,该理论提出呼吸窦性心律失常(RSA)是生理、情绪、认知和行为调节的重要标志(伯吉斯,1986;Porges, Doussard-Roosevelt, Portales, & Greenspan, 1996)RSA的进一步研究表明,它是副交感神经系统功能的有效生理生物标志物(PNS;Katona & Jih, 1975)。理论上,儿童基线RSA的降低与社会交际问题有关(Neuhaus, Bernier, & Beauchaine, 2014)。RSA抑制,在基础状态下的RSA和在反应状态下的RSA之间的差异,也已被研究。一些研究表明RSA抑制减弱与生理、情绪和行为调节减弱有关(Porges et al., 1996)。另一项研究表明,RSA抑制不良是婴儿陌生人恐惧非典型发展轨迹的重要预测因素(Brooker et al., 2013)。这些研究表明,静态和反应性RSA都可以提供关于PNS功能的重要信息,并可能影响ASD婴儿的非典型行为。

本研究通过非典型发展的行为和生理标志物来研究它们之间的关系,以期建立一种更有效的ASD筛查措施。这项研究调查了患有ASD (asb)儿童的12个月大的弟弟妹妹,因为有足够的证据表明,在后来被诊断为ASD的儿童在12个月前有明显的行为变化。12个月时行为变化的例子包括不再咿呀学语,向照顾者展示物体,做手势,跟随成年人的手指(Plauché Johnson, 2008;Watson & Crais出版社,2013年;Zwaigenbaum等人,2009)。据我们所知,在12个月大的asib中,行为和生理风险标志物之间的关系尚未被研究。

这项研究包括两个主要目标。首先,我们的目的是确定asb是否表现出相对于低风险控制(lrc)的非典型生理调节,以及ASD行为风险标记是否与12个月大时的生理调节相关。我们假设,与lrc相比,asib在RSA和RSA抑制方面都具有非典型的生理控制,行为ASD风险标记物可能与非典型的生理调节相关。其次,我们的目的是确定后来诊断为ASD的asb与未诊断为ASD的asb之间的生理调节是否不同,以及在所有三组中ASD行为风险标记物与生理调节之间是否存在关系。我们预测,所有三组在RSA和RSA抑制方面都存在差异,未诊断为ASD的asib (asb - nonasd)表现出中间特征,而诊断为ASD的asib (asb -ASD)表现出与lrc最不同的特征。这些生理特征将与三组之间的行为风险标记相平行。

方法

参与者

对于第一个研究问题,34例asib和33例lrc在12个月大时进行了评估。所有asb都被要求有一个被诊断为ASD的哥哥姐姐。lrc被要求足月出生,父母报告和研究评估结果没有发育迟缓史或怀疑,一级或二级亲属中没有ASD家族史。如果lrc在24个月后被诊断为ASD,也会被排除在研究之外。参与者人口统计的描述性统计数据见表1。

在第二个研究问题中,根据24个月时ASD的诊断结果,asb组被分为两组:5名ASIBs-ASD和24名ASIBs-NonASD。为了确保我们的最终样本只包括有诊断结果的儿童(ASD或非ASD),我们排除了没有完成24个月评估的儿童(5个asb和7个lrc)。其余26例lrc被纳入分析。参与者人口统计数据见表2。

程序

参与者被招募为南卡罗来纳大学哥伦比亚分校(USC)一项更大的纵向研究的一部分,该研究重点是高危婴儿ASD的早期出现。bob官方体育登陆根据家庭需要,这些婴儿在12个月和24个月时在南加州大学实验室或家中进行评估。这些测试由至少两名训练有素的考官按照标准顺序执行,这是一个更大的标准化方案的一部分,用于评估一个疗程中的气质和发展。如果可能的话,在一天中相似的时间(上午)进行评估,以解释昼夜节律对生理和行为的影响。通过传单、名单和口口相传来招募婴儿的父母。这些家庭得到了时间和差旅费的补偿。家长在数据收集前提供了知情的书面同意。

措施

认知水平。马伦早期学习量表(MSEL;Mullen, 1995)被作为一般认知能力的指标。MSEL是为0 - 68个月大的儿童设计的,包括五个子量表:大肌肉运动、视觉接受、精细运动、接受语言和表达语言。早期学习综合(ELC)评分来自除大肌肉运动外的所有子量表,计算均值为100,标准差为15。内部信度为。75至。83的子量表和。91的ELC (Mullen, 1995)。

婴儿自闭症观察量表。在12个月的评估中,婴儿自闭症观察量表(AOSI;Bryson, Zwaigenbaum, McDermott, Rombough, & Brian, 2008)被用来识别和测量早期ASD行为。AOSI是一种半结构化的游戏观察,旨在检测6至18个月婴儿ASD的风险标记。总得分,即所有代码的总和,在16个项目中范围为0-50,而标记得分,即认可的项目数量(即得分为> 0的项目总数),范围为0-16。总分为9分或更高,标记分数为7分或更高是ASD风险升高的指标(Bryson等人,2008;Zwaigenbaum等人,2005)。AOSI对总分的重测信度为0.61,标记分的重测信度为0.68 (Bryson et al., 2008),对12个月时ASD的敏感性(84%)和特异性(98%)强(Zwaigenbaum et al., 2005)。对于更大的纵向研究,在20%的管理中检查了项目级别的评分者之间的一致性(81%)。

临床最佳估计诊断。在24个月大时,由训练有素的项目工作人员管理和评分自闭症诊断观察表第二版(ADOS-2)。根据标准程序(Lord et al., 2006,2012), ASD的临床最佳估计(CBE)诊断是基于对24个月随访时收集的ADOS-2和其他临床数据(如认知、适应性行为)的回顾。这些诊断是由一个多学科团队确定的,该团队包括一名持牌心理学家和一名持牌语音语言病理学家,他们都是ADOS-2的可靠研究人员。

心脏活动。在基线状态和AOSI期间收集心脏活动数据。在基线测试期间,参与者观看了三分钟的婴儿爱因斯坦视频。使用Alive无线心脏监测器(Alive Technologies,版权所有,2005-2009)以300 Hz采样率收集心电图数据。由训练有素的研究助理使用CardioEdit软件(伊利诺伊大学芝加哥分校大脑-身体中心)编辑数据以纠正虚假的心脏周期和伪像。估计RSA和心率(HR;然后提取每分钟节拍)。为了计算RSA,连续的心脏周期以250毫秒为周期采样,数据用21点移动多项式算法去趋势化(Porges & Bohrer, 1990)。然后对数据进行带通滤波,以提取与自主呼吸参数(0.24-1.04 Hz)相关的方差,并将方差转换为其自然对数,以产生RSA的估计值。每种情况的平均RSA和HR,在30个时间段内的平均值,用于分析。通过从基线RSA中减去AOSI RSA来计算RSA抑制。

统计分析方案

为了研究asib是否表现出非典型的行为和生理调节,我们使用独立样本对asib和lrc进行了比较t-测试以下变量:AOSI总分、AOSI标记分数、基线RSA、基线HR、AOSI RSA、AOSI HR和RSA抑制。配对样本t-检验用于检验ASIB组和LRC组的RSA在基线条件和AOSI条件之间是否存在差异。Pearson相关性检验了AOSI分数与生理变量之间的关系。

为了确定asib是否表现出非典型的生理调节,将asib -ASD, asib - nonasd和LRCs使用上述变量的单向方差分析(anova)进行比较。配对样本t在基线条件和AOSI条件下进行-测试以检验RSA的差异。然后使用Pearson相关性来评估AOSI评分与生理变量之间的关系。

结果

Independent-samplest -进行了比较lrc和asib的AOSI总分和AOSI标记分数的测试。与lrc相比,asib的AOSI标记得分明显更高,t(65) = 2.29,p= 0.03,但AOSI总分略高,t(65) = 1.70,p= 0.09。各组在任何生理变量上均无差异(详见表3)。

为了确定婴儿的RSA值在基线和AOSI上下文中是否有显著差异,配对样本t-每组都进行了测试。对于ASIB组,RSA平均降低了0.39 (SD= 0.64)从基线到AOSI,t(14) = 2.33,p= 0.04。LRC组的RSA降低了0.37 (SD= 0.67),t(21) = 2.57,p= 0.03。图1描述了两组从基线到AOSI的RSA抑制情况。

Pearson相关系数被计算来评估行为和生理标记之间的关系。在ASIB组中,AOSI标记评分与RSA抑制之间存在显著相关性,r=点,n= 15,p= 0.02。虽然不显著,但几个生理和行为标记之间的关系趋于显著性。在LRC组,AOSI总分与AOSI RSA呈负相关,r= .37点,n= 23日p= 0.09, AOSI Marker Score与AOSI RSA呈负相关,r= 36,n= 23日p= 10。而在ASIB组则相反,AOSI总分与AOSI RSA呈正相关,r=无误,n= 15,p= 10。同样在ASIB组中,AOSI总分和RSA抑制之间也存在负相关,r= -.46,n= 15,p= .09点。行为指标与生理指标之间无其他显著相关性(详见表4)。

然后根据ASD结局将asib分开,并使用单因素方差分析(one-way anova)研究AOSI评分和生理调节的组间差异。对于AOSI总分,分组效应显著,F(2,52) = 5.74,p= 0.009。bonferroni校正的事后比较表明,LRC组的平均AOSI总分(= 4.54,SD= 3.80)显著低于ASIB-ASD组(= 10.60,SD= 3.98)。ASIB-NonASD组(= 6.58,SD= 3.87)与LRC组和ASIB-ASD组无显著差异。此外,采用单因素方差分析比较AOSI Marker Score的群体效应,发现AOSI Marker Score存在显著的群体效应。F(2,52) = 10.55p< 0.001。事后比较表明,lrc的平均分(= 2.96,SD= 2.12)显著低于ASIBs-NonASD (= 4.38,SD= 1.81)和asib - asd (= 7.20,SD= 1.92)。结果还显示,ASIBs-NonASD的平均分明显低于ASIBs-ASD。此外,采用单因素方差分析比较AOSI RSA的组效应。在AOSI RSA上出现了群体效应,F(2,30) = 3.30,p= .05,但无统计学意义。两组在其他生理变量上没有差异(详见表5)。

接下来,成对样品t-测试用于调查RSA值在基线和AOSI上下文中是否存在差异。对于ASIB-ASD组,RSA平均降低0.00 (SD= 0.31)从基线到AOSI,t(4) = 0.00,p= 1.00。对于ASIB-NonASD组,RSA平均降低0.54 (SD= 0.72)从基线到AOSI,t(8) = 2.27,p= . 05。LRC组的RSA差异为0.39 (SD= 0.65),t(18) = 2.62,p= 0.04。

计算Pearson相关系数以评估三组行为标记物和生理标记物之间的关系。无显著相关性(详见表6)。

讨论

ASD是一种非常普遍的疾病,尽管其神经生物学机制仍不完全清楚。虽然对高危儿童的筛查措施有了很大的改善,但大多数都不够敏感,无法用于临床。因此,同时检查行为和生理标记物将有助于识别生物标记物,这些标记物可用于在儿童发育早期筛查和诊断,并增加对ASD机制的理解,从而导致有针对性的治疗。

通过行为标记(AOSI)和生理标记(HR和RSA)来研究在12个月龄时是否能检测到asib的显著差异。虽然目前的研究与正在进行的研究一致,即与lrc相比,ASIB组表现出更多的非典型行为,但最重要的发现是在ASIB组根据24个月的结果进行划分时注意到的。在此过程中,行为和生理上都出现了阶梯式的模式。ASIB-NonASD在AOSI评分和RSA抑制方面表现为中等水平,而ASIB-ASD在这两个方面表现最为不同。然而,行为和生理指标之间的显著相关性在三组中都没有出现。不管24个月的结果如何,在asib中观察到AOSI标记物评分与RSA抑制之间存在显著的负相关。

这项研究提供的证据表明,在24个月大时被诊断为ASD的儿童在12个月大时有明显的和可量化的标记。在12个月时识别儿童的能力将允许在发育早期实施治疗,这可能会大大改善这些儿童的结果。考虑到大多数神经发育发生在三岁之前(Gilmore et al., 2007;Nowakowski, 2006),在发育早期实施不同的循证疗法可以大大提高他们的社交和沟通技能。更重要的是,这项研究进一步证明,与lrc相比,asib存在亚临床差异。行为疗法也可能对没有发育障碍诊断的asib有益。

这项研究还表明,在ASIB组中,1岁时可能出现生理异常。在ASIB-NonASD和ASIB-ASD组中RSA抑制的非典型性可能源于PNS的发育或功能。PNS对社会压力情境的非典型反应和控制可能是两组asib行为差异的基础。在ASIB组中,RSA抑制与AOSI Marker评分之间的显著负相关结果支持了这种关系。虽然有证据表明非典型RSA抑制和AOSI标记分数之间存在相互作用,但还需要更多的研究来确定这种关系的确切性质。

在相关数据中观察到两个有趣的趋势。在ASIB组中,AOSI RSA与AOSI总分呈显著正相关,但不显著。这一趋势与假设的趋势不一致,与LRC组观察到的负相关形成对比。先前的研究表明,较低的RSA会导致情感、社交和交流问题;因此,未来的研究应该探讨RSA在asib中是否与lrc有不同的作用。另一个令人感兴趣的领域是,这三组人在行为和生理变量之间没有显示出任何显著的相关性。问题似乎是由于分离ASIB组导致样本量减少。在更多的参与者中重复这项研究可以帮助回答这个问题。

这项研究有一些局限性。首先是ASIB-ASD组样本量小。更大的样本量将允许从这一组得出进一步的结论。另一个限制是ASIB-ASD组中没有女孩。尽管患有ASD的男孩比例高于女孩,但包括被诊断患有ASD的女孩将使样本更具代表性。另一个值得关注的问题是将AOSI用作社会或反应性压力源。虽然AOSI通常被视为一种社交,但患有ASD的儿童可能无法正确地将其视为一种社交情境,因此,可能不会抑制他们的RSA。相反,患有ASD的儿童可能认识到社会压力源,但可能无法对其做出适当的反应,这可能会导致非典型行为。分析这些差异可以使我们更好地理解ASD是一种社会交际障碍。

今后关于ASD的研究应集中在两个方面:筛查和了解ASD的生理机制。有关ASD筛查的研究应集中于评估联合研究行为和RSA抑制是否可在临床上用于早期识别高危儿童。未来研究的主要关注点包括调查测量RSA抑制是否会增加AOSI的敏感性。为了进一步了解ASD的神经机制,应该研究RSA抑制和行为标记物的相互作用,以确定这种RSA抑制的缺乏是否与部分或所有非典型行为标记物有关。另一方面,由于ASD已被证明主要是一种多遗传疾病,描述与PNS发展相关的基因组突变可能有助于定义从遗传学到行为表型的途径。

总的来说,这项研究表明,ASIBs-ASD、ASIBs-NonASD和lrc之间出现了明显的逐级生理和行为特征。这些模式可用于改善筛查和诊断措施,并增加对婴儿ASD神经生物学机制的理解。这项研究有助于填补关于12个月大的asib中生理和行为标志物如何存在和相互作用的研究空白。

作者简介

尼古拉斯Poupore尼古拉斯Poupore

我叫尼古拉斯Poupore我来自南卡罗来纳州的格林维尔。我于2017年5月以优异的成绩毕业,获得生物科学学士学位。目前,我是一个二年级的医科学生南卡罗莱纳大学bob官方体育登陆格林维尔医学院的研究员.上医学院之前我是担任研究助理在北方欧洲发育障碍实验室。我做这个项目的主要动机是将自闭症谱系障碍(ASD)的行为和生理标记在一起既能加深对神经生物学机制的理解anism年代自闭症谱系障碍而且改善诊断措施,以便在生命早期实施干预措施。我不仅加深了对自闭症谱系障碍的理解,而且难道我也不极大地提高了我解决问题和批判性思维的能力。我学会了如何问正确的问题,以及如何思考问题关于这些问题以前从未被回答过的问题。我还提高了自己清晰、简洁、为观众量身定制科学信息的能力。这些在我作为医生的职业生涯中,无论是在诊所还是在实验室,技能都是至关重要的。我想特别感谢我的两位导师,简·罗伯茨博士和阿比盖尔·l·霍根博士,他们在这个项目上指导了我,教了我很多关于自闭症谱系障碍、神经发育和一般研究的知识。我还要感谢NDD实验室的每一个人,感谢整个实验室需要t哦,聚集,prOcess,并分析数据这个项目。最后,我要感谢麦哲伦旅行补助金和南卡罗来纳荣誉学院在经济上部分支持我在东南心理协会和全国本科生研究会议上展示这个项目的海报。我还做了一次口头报告don’我发现南加州大学那我的小组得了第一名。

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表1。参与者人口

ASIB (n= 34)

荣誉奖(n= 33)

年龄(月)-SD

12.70 (.80)

12.38 (60)

性别,n男性(%)

26 (76%)

26 (79%)

马伦早期学习综合-SD

98.33 (14.53)

100.25 (12.87)

表2。参与者人口

ASIB-ASD (n= 5)

ASIB-NonASD (n= 24)

荣誉奖(n= 26)

年龄(月)-SD

12.31(.41点)

12.73(尾数就)

12.33(票价)

性别,n男性(%)

5 (100%)

18 (75%)

20 (77%)

马伦早期学习综合-SD

97.6 (15.45)

98.30 (15.87)

101.6 (12.74)

表3。组间行为和生理差异

变量

ASIBs

SD

荣誉奖

SD

检验统计量

p价值

AOSI总分

6.56 (4.24)

4.85 (4.00)

t(65)-1.70

.09点

AOSI标记分数

4.41 (2.27)

3.15 (2.22)

t (65) =-2.30

03

基线RSA

4.48 (1.00)

4.49 (1.07)

t(48) = .02

.98点

基线人力资源

124.41 (12.77)

126.50 (10.98)

t(48) = .62

54

AOSI RSA

4.00 (i)

4.20(主板)

t(36) = .92

.37点

AOSI人力资源

128.51 (8.67)

128.72 (11.25)

t (36) =06

.95

RSA抑制

点(.64点)

.37点(正)

t(35) = -.07

总收入

请注意。各组在任何生理变量上均无显著差异。

表4。行为和生理标记之间的相关性

基线人力资源

基线RSA

AOSI人力资源

AOSI RSA

RSA抑制

ASIB

AOSI总分

.19

。08

.04点

无误

-.46

AOSI标记分数

口径。

只要

. 01

点*

荣誉奖

AOSI总分

〇〇

.04点

.10

.37点

06

AOSI标记分数

02

。08

0。

36

.09点

请注意。p< .10;*p< . 05。虽然不显著,但在LRC组中,AOSI总分和AOSI RSA之间呈负相关,r= .37点,n= 23日p= .09, AOSI Marker Score与AOSI RSA呈负相关,r= 36,n= 23日p= 10。在ASIB组,AOSI总分与AOSI RSA之间无显著正相关,r=无误,n= 15,p= .10, AOSI总分与RSA抑制之间无显著负相关,r= -.46,n= 15,p= .09, AOSI Marker Score与RSA抑制呈负相关,r=点,n= 15,p= .02点。

表5所示。组间行为和生理差异

变量

荣誉奖SD

ASIB-NonASDs

SD

ASIB-ASDSD

检验统计量

p价值

AOSI总分

4.54 (3.80)

6.58 (3.87)

10.60 (3.98)

F(2,52) = 5.74

. 01

AOSI标记分数

2.96 (2.13)

4.38 (1.81)

7.20 (1.92)

F(2,52) = 10.55

〇〇

基线RSA

4.61 (1.04)

4.27 (1.02)

4.55 (50)

F(2,40) = .58

56

基线人力资源

126.33 (11.24)

124.94 (13.19)

129.13 (11.81)

F(2,40) = .24

.79

AOSI RSA

4.28(正)

3.72(.64点)

4.55 (54)

F(2,30) = 3.30

0。

AOSI人力资源

127.84 (11.78)

128.92 (8.91)

128.16 (12.14)

F(2,30) = .03

.97点

RSA抑制

点(主板)

54(标识)

货值(。31)

F(2,30) = 1.19

请注意。各组在任何生理指标上均无显著差异。

表6所示。行为和生理标记之间的相关性

基线人力资源

基线RSA

AOSI人力资源

AOSI RSA

RSA抑制

荣誉奖

AOSI总分

。08

03

陈霞

AOSI标记分数

0。

口径。

07

。31

陈霞

ASIB-NonASD

AOSI总分

03

.14点

票价

票价

AOSI标记分数

03

0。

口径。

.10

38

ASIB-ASD

AOSI总分

16

56

53

。45

AOSI标记分数

。08

.62

陈霞

的相关性

请注意。p< .10;*p< . 05。各组间无显著相关性。

图1所示。从基线到AOSI的RSA抑制

请注意。对于ASIB组,RSA显著降低了平均0.39 (SD= 0.64),t(14) = 2.33,p= .04点。对于LRC组,RSA显著差异0.37 (SD= 0.67),t(21) = 2.57,p= . 03。


挑战传统。创建例外。没有限制。

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